一文读懂 黑色素瘤的（新）借助于治疗

荷兰临床审计研究成果所的 van Zeijl 现下一阶段对前列腺癌的（另行）专门设计病症患进行时了系统对综述，文章公开发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于前列腺癌，其发病症率仍逐年快速增长，迄今 IIa-c 期和 III 期高血压的 5 年共存率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期高血压的 1 年共存率为 35～62%。对于 I-IIIb 期高血压，开刀仍是病症患的根基，但实际上改进术式，仅仅选用开刀都很难进一步降低共存率，必须借助专门设计病症患手段。

系统对基因表高达病症患和特异性疗法已被猜测有效，研究成果者检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可切除前列腺癌的方面 II/III 期临床检验，以审计（另行）专门设计病症患对高风险前列腺癌的。

专门设计病症患

专门设计病症患的临床检验主要临近在转移肿瘤 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存率 ≤ 50% 的 III 期术后的高血压，大部分临床检验针对高风险 II 期高血压或 IV 期高血压。病症患方式包含化时疗、特异性病症患、特异性、接种、抗病症毒 CTLA-4 抗病症毒体、抗病症毒 PD-1 抗病症毒体、BRAF 和 MEK 抗病症毒病症毒（参考布 1）。

布 1 前列腺癌系统对病症患的演进

1． 化时疗

尽管化时学反可不率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移普遍性前列腺癌的标准病症患方案，之前位共存为 5.6～11 同月。由于既往研究成果样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 特异性病症患

特异性疗法是通过抑止高血压特异性系统对、增强特异性此番来抗病症毒衡癌症，可不用现状极好。由于前列腺癌是特异性原普遍性最强的癌症之一，近数十年该科技领域研究成果较广， 1995 年特异性 a（IFNa）被审批使用专门设计病症患，2011 年开始特异性检查点抗病症毒病症毒逐渐兴起，这些特异性疗法有很低的化时学反可不率、更长的不育共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 特异性

IFNa 病症患中叶前列腺癌的效果并未得到猜测，FDA 审批 IFNa 使用专门设计病症患是基于 1995 美国东部协作组的一项研究成果性 检验（RCT），该检验推测高剂量 IFNa 尽可能延至无复发共存（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相对于大得多（n = 280）且研究成果推测口服毒普遍性很强。之后的 RCTs 和其他研究成果都未能猜测 IFNa 能延至远期无转移共存（DMFS）和 OS。

该口服实际上争议的另一个原因就是其严重的毒普遍性功用严重降低了高血压的共存恒星质量。未来研究成果可不共同努力标识受益于 IFN 病症患的亚组人群，以尽量避免无想得到人群给与可能会的病症患。迄今发现烷基（IFN-a-2b）或许能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型号高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 悄悄进行时或已顺利完成的高风险前列腺癌专门设计病症患的 III 期临床检验

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200处理流血事件2年PEG IFN-a 2b依此推论普遍性研究成果往南OS, RFS, QoL, 毒普遍性平衡状态R顺利完成等待时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理流血事件

1 年伊匹他汀

依此1年高剂量整合IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

平衡状态

C

顺利完成等待时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

处理流血事件

3 年伊匹他汀

依此

治疗法

往南

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

平衡状态

F

顺利完成等待时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

处理流血事件

1 年帕母他汀

依此

1 年高剂量整合 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

平衡状态

R

顺利完成等待时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

处理流血事件

1 年帕母他汀

依此

治疗法

往南

OS, RFS

平衡状态

R

顺利完成等待时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理流血事件

1 年伊匹他汀和治疗法也就是说纳武他汀

依此

1 年纳武他汀和治疗法也就是说伊匹他汀

往南

OS, RFS

平衡状态

C

顺利完成等待时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

处理流血事件

1 年威罗菲尼

依此

治疗法

往南

OS, RFS, QoL, 安全普遍性

平衡状态

C

顺利完成等待时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

处理流血事件

1 年高达拉菲尼或曲美替尼

依此

治疗法

往南

OS, RFS, 安全普遍性

平衡状态

C

顺利完成等待时间

2018

备注

R-招募，C-停止，F-顺利完成，PEG-烷基化时，IFN-特异性，

OS-总共存，RFS-无复发共存，QoL-共存病症患

2) 接种

前列腺癌接种可抑止持续普遍性的特异性化时学反可不以阻止转移。前列腺癌细胞膜表高达出来各不相同的方面抗病症毒原，最理想的接种是能包含所有方面抗病症毒原供抗病症毒原递呈细胞膜（APC）标识并抑止适当的特异性此番。早期抗病症毒原异质普遍性和抑止的特异性抑止相对于较弱，此时接种可能会更好地展现功用。

利用自体细胞膜激发的接种是典型号的个体化时病症患，但制备这些接种用时很长，这给同种亦然接种的可不用遗留下了紧致。既往临床检验推测迄今的同种亦然接种的欠佳，有些甚至可能会沾染，而自体接种现状极好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体小脑状细胞膜（DC）病症患 III/IV 期术后高血压，6.4 年之前位随访期过后有 1/3 高血压不育共存且超过 50% 的高血压存活。

3) 抗病症毒 CTLA-4 抗病症毒体

细胞膜毒普遍性 T 细胞膜方面抗病症毒原 4（CTLA-4）是特异性检查点细胞膜因子抗病症毒病症毒，CTLA-4 结合 APC 能抑止 T 细胞膜功能，进而削减高血压自身的特异性化时学反可不。伊匹他汀可以堵塞 CTLA-4 功用，促进 T 细胞膜活化时和增殖。临床主治医师需要警惕伊匹他汀的过敏反可不，最常见的妨碍化时学反可不包含高血压、结肠炎、脑细胞对烷基化时（如卵巢机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度眩晕。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 皆推测伊匹他汀显著降低 III-IV 期高血压之前位 OS，28.5% 的高血压癌症得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹他汀使用 III 和 IV 期必切除前列腺癌高血压的病症患。迄今有数项临床检验仍在进行时，以研究成果相异剂量伊匹他汀针对相异已确定高血压的。

4) 抗病症毒 PD-1 抗病症毒体

程序普遍性死亡肽-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜表面的 T 细胞膜共抑止细胞膜因子。正常组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后尽可能抑止过度的特异性此番，保持稳定特异性耐受。前列腺癌细胞膜表高达出来 PD-L1 尽可能抑止 T 细胞膜活化时和增殖，抗病症毒 PD-1 抗病症毒体尽可能堵塞这一功用。

远比伊匹他汀，抗病症毒 PD-1 抗病症毒体的过敏反可不较少愈演愈烈但毒普遍性相当，主要的过敏反可不包含高血压、结肠炎、肝炎甚至重症、内分泌癌症、感染性、肾功能减退以及肿胀、瘙痒症等眼部毒普遍性化时学反可不。

2015 年 EMA 审批抗病症毒 PD-1 抗病症毒体纳武他汀和帕母他汀使用病症患必切除的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 审批倡议可不用纳武他汀和伊匹他汀病症患中叶前列腺癌。研究成果猜测纳武他汀显著降低 BRAF 野生型号高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员筹划了数项方面临床检验比较抗病症毒 PD-1 抗病症毒体与抗病症毒 CTLA-4 抗病症毒体或 IFNa 的，以及抗病症毒 PD-1 抗病症毒体使用可切除中叶前列腺癌高血压的，迄今检验仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 抗病症毒病症毒

约 50% 的前列腺癌高血压实际上 BRAF 变异，变异与日照有关。抑止的苏氨酸磷酸化 BRAF 通过抑止丝裂原活化时腺嘌呤（MAPK）通路在细胞膜增殖之前展现重要功用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸磷酸化。

研究成果推测 BRAF 抗病症毒病症毒威罗菲尼和高达拉菲尼尽可能抑制 III-IV 期 BRAF 变异的高血压激发憎恶的此番，但 6～8 同月后高血压会出现抗药性和癌症困难重重，这种抗药性大部分是由于 BRAF 日后抑止或 MEK 变异（参考布 2）。

倡议可不用 BRAF 抗病症毒病症毒和 MEK 抗病症毒病症毒尽可能延至 PFS 和 OS，增加化时学反可不率。常见的口服烷基化时包含水肿、眩晕、脱发、恶心和高血压，BRAF 抗病症毒病症毒还能抑制肤损害，如肿胀、铽、过度角化时，甚至眼部。

布 2 BRAF 抗病症毒病症毒愈演愈烈抗药性的原理

另行专门设计病症患

另行专门设计病症患不仅能提升单独的病症，还能降低开刀切除率和局部控制率，其尽可能通过监测化时学反可不和术后病症症进行时审计，对另行专门设计病症患不此番的高血压可以改用更合适的处理流血事件。高风险前列腺癌的另行专门设计病症患还处在早期下一阶段，以特异性病症患为主，包含特异性、抗病症毒 CTLA-4 抗病症毒体、抗病症毒 PD-1 抗病症毒体、BRAF 和 MEK 抗病症毒病症毒、T-VEC，方面临床检验仍在进行时之前。

（T-VEC 是一种溶瘤病症毒，2016 年被审批使用病症患中叶前列腺癌。T-VEC 尽可能在细胞膜之前镜像并刺激这些细胞膜激发粒细胞膜-淋巴细胞膜小山刺激表征（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被扣留。）

小结

（另行）专门设计病症患在中叶前列腺癌的极好引起了较广的关注，大家都在翘首憧憬 III 期临床检验的验证结果，鉴于前期检验推论到的妨碍流血事件严重影响高血压生活习惯恒星质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存恒星质量的审计。

提示信源地址

总编： 汪宇慧